La Isla de Cubagua empezó a adquirió importancia para el mundo occidental cuando el 14 de Agosto de 1498 el Almirante Cristóbal Colón, en su tercer viaje de descubrimiento;  fue él quien por primera vez desembarcó en tierra continental de América, al sur de la Península de Paria en el poblado indígena de Macuro.  En la continuación de este viaje también descubrió a las Islas de Nueva Esparta, con sus ricos placeres perlíferos bajo las aguas de Cubagua y las no menos valiosas salinas en las costas de las Islas de Coche y Margarita , por lo que las llamó Costa de Perlas.  Colón quedó tan impresionado de la hermosura de todos los territorios descubiertos en esta etapa de su viaje que les dio el calificativo de "Tierra de Gracia".  Todas estas tierras, actualmente corresponden a Venezuela, fueron capituladas en exclusividad para Colón y sus herederos.

En la Isla de Cubagua, de superficie plana, baja, estéril y sin agua se estableció en 1500 un campamento donde habitan por dos años los buscadores de perlas.  Este campamento temporal, progresivamente se transforma en la Villa de Santiago, pero pudo ser habitada permanentemente a fines de abril de 1521, cuando se fundo Nueva Cádiz, la cual dependía de la Real Audiencia de Santo Domingo.  Fue entonces cuando se pudo abastecer desde afuera a la población allí establecida.  Nueva Cádiz es la primera población fundada en Venezuela por los conquistadores españoles.  Toda la administración recae sobre el poder máximo del Alcalde Mayor, el cual con sus ayudantes redacta las ordenanzas que regirán la isla y que son aprobadas por la Reina Juana el 5 de Enero de 1537.  Las muy difíciles condiciones ambientales y el rapido agotamiento de los placeres de ostras por la sobre explotación pronostican una vida muy corta para esta ciudad;  sin embargo, tuvo bajo su jurisdicción a los nuevos asentamientos que se establecieron en Margarita, Cumaná y Cabo de la Vela.  El mantenimiento de Nueva Cádiz implicaba enormes dificultades y por lo tanto un alto costoso debido a lo inhóspito de las condiciones ambientales de la isla. Su trágico final ocurrió en 1541 cuando fue desbastada por un maremoto, entonces fue abandonada y únicamente quedan las ruinas de Nueva Cádiz como testigo mudo de la voluntad y ambición de los primeros conquistadores.  En La Asunción está el Museo de Nueva Cádiz donde se conservan parte de la historia de la desaparecida ciudad en los objetos allí reunidos (Referencia a "Investigaciones Arqueologicas Y Reflexiones Sobre Venezuela de Jorge Armand").

Esta isla prácticamente desértica es visitada ocasionalmente por los pescadores y practicantes del submarinismo, por los buenos lugares que ofrece para practicar este deporte. El acceso es posible únicamente a través de embarcaciones privadas.